Thuốc Sorafenib Tablet IP điều trị ung thư biểu mô tế bào gan
Thuốc Sorafenib Tablet IP điều trị ung thư biểu mô tế bào gan
Thuốc Sorafenib là một chất ức chế multikinase hoạt động bằng đường uống với hoạt động chống khối u. Nó gần đây đã được phê duyệt ở Mỹ và EU để điều trị bệnh nhân ung thư biểu mô tế bào gan. Uống sorafenib 400 mg hai lần mỗi ngày giúp cải thiện đáng kể tỷ lệ sống sót ở bệnh nhân ung thư biểu mô tế bào gan tiến triển trong thử nghiệm ngẫu nhiên, mù đôi, đa trung tâm, giai đoạn III (n = 602); thời gian sống sót trung bình là 10,7 tháng với sorafenib và 7,9 tháng với giả dược. Ngoài ra, thời gian tiến triển trung bình dài hơn đáng kể ở những bệnh nhân dùng sorafenib so với những người dùng giả dược (5,5 so với 2,8 tháng). Điều trị kết hợp với sorafenib uống 400 mg hai lần mỗi ngày và doxorubicin tiêm tĩnh mạch có tiềm năng trong điều trị bệnh nhân ung thư biểu mô tế bào gan tiến triển, theo kết quả ngẫu nhiên, mù đôi, nghiên cứu pha II (n = 96). Mặc dù việc bổ sung sorafenib vào doxorubicin không làm chậm đáng kể thời gian tiến triển, thời gian sống trung bình của tổng thể sống sót và sống sót không tiến triển dài hơn đáng kể với sorafenib cộng với doxorubicin so với chỉ dùng doxorubicin. Đơn trị liệu bằng sorafenib uống 400 mg hai lần mỗi ngày thường được dung nạp tốt ở bệnh nhân ung thư biểu mô tế bào gan tiến triển, với một hồ sơ tác dụng phụ có thể kiểm soát được.
Sorafenib (Nexavar) là một chất ức chế multikinase hoạt động bằng đường uống được EU phê chuẩn để điều trị ung thư biểu mô tế bào gan. Đơn trị liệu bằng sorafenib kéo dài thời gian sống sót chung và trì hoãn thời gian tiến triển ở bệnh nhân ung thư biểu mô tế bào gan tiến triển, những người không phải là ứng cử viên cho điều trị có khả năng chữa khỏi hoặc hóa trị liệu qua da. Sorafenib thường được dung nạp tốt ở bệnh nhân ung thư biểu mô tế bào gan tiến triển. Do đó, sorafenib đại diện cho một tiến bộ quan trọng trong điều trị ung thư biểu mô tế bào gan tiến triển và là tiêu chuẩn chăm sóc mới cho tình trạng này. Bi-aryl urea sorafenib là một chất ức chế multikinase đường uống, ức chế thụ thể tyrosine kinase bề mặt tế bào (ví dụ thụ thể yếu tố tăng trưởng nội mô mạch máu và thụ thể beta-yếu tố tăng trưởng có nguồn gốc tiểu cầu) và serine / threonine nội bào hạ lưu (ví dụ: Raf-1, B-Raf loại hoang dã và B-Raf đột biến); những kinase này có liên quan đến sự tăng sinh tế bào khối u và sự hình thành khối u. Trong ống nghiệm, sự ức chế phụ thuộc vào liều của sự tăng sinh tế bào và cảm ứng apoptosis đã được nhìn thấy với sorafenib trong các dòng tế bào ung thư tế bào gan ở người. Sorafenib đã chứng minh hoạt động chống ung thư phụ thuộc vào liều trong một mô hình xenogine Murine của ung thư biểu mô tế bào gan ở người. Nồng độ trong huyết tương ở trạng thái ổn định đã đạt được trong vòng 7 ngày ở những bệnh nhân có khối u rắn tiên tiến, chịu nhiệt được dùng sorafenib hai lần mỗi ngày. Chuyển hóa của sorafenib xảy ra chủ yếu ở gan và được trung gian thông qua cytochrom P450 (CYP) 3A4 và uridine diphosphate glucuronosyltransferase 1A9. Trong ung thư biểu mô tế bào gan tiến triển, sự khác biệt về dược động học sorafenib giữa bệnh nhân Child-Pugh A và B không được coi là có ý nghĩa lâm sàng. Sorafenib có thể được liên kết với các tương tác thuốc. Ví dụ, phơi nhiễm sorafenib đã giảm trung bình 37% khi sử dụng đồng thời thuốc cảm ứng CYP3A4 rifampicin (rifampin); nồng độ sorafenib cũng có thể bị giảm bởi các chất gây cảm ứng CYP3A4 khác. Đơn trị liệu bằng sorafenib uống 400 mg hai lần mỗi ngày kéo dài thời gian sống trung bình kéo dài và trì hoãn thời gian trung bình tiến triển ở bệnh nhân ung thư biểu mô tế bào gan tiến triển, theo kết quả của hai trường hợp ngẫu nhiên, mù đôi, kiểm soát giả dược, đa trung tâm, thử nghiệm giai đoạn III (thử nghiệm SHARP và thử nghiệm châu Á-Thái Bình Dương). Không có sự khác biệt đáng kể giữa người nhận sorafenib và giả dược trong thời gian trung bình cho tiến triển triệu chứng trong cả hai thử nghiệm. Phần lớn bệnh nhân tham gia trong các thử nghiệm này là Child-Pugh A. Điều trị kết hợp với sorafenib cộng với doxorubicin đã không trì hoãn thời gian trung bình để tiến triển đến một mức độ đáng kể so với doxorubicin đơn độc ở bệnh nhân ung thư biểu mô tế bào gan tiến triển, theo kết quả của một thử nghiệm ngẫu nhiên, mù đôi, giai đoạn II. Tuy nhiên, thời gian sống trung bình của tổng thể sống sót và sống sót không tiến triển dài hơn đáng kể ở những bệnh nhân dùng sorafenib cộng với doxorubicin so với những người chỉ dùng doxorubicin. Điều trị kết hợp với sorafenib cộng với tegafur / uracil hoặc mitomycin cũng cho thấy tiềm năng trong ung thư biểu mô tế bào gan tiến triển, theo kết quả của các thử nghiệm không thành phần. Đơn trị liệu bằng sorafenib uống thường được dung nạp tốt ở bệnh nhân ung thư biểu mô tế bào gan tiến triển, với một tác dụng phụ có thể kiểm soát được; tiêu chảy và phản ứng da bàn tay luôn là những tác dụng phụ liên quan đến thuốc thường gặp nhất trong các thử nghiệm lâm sàng. Trong thử nghiệm của SHARP, các tác dụng phụ liên quan đến thuốc ở mọi cấp độ xảy ra ở sorafenib nhiều hơn đáng kể so với người dùng giả dược bao gồm tiêu chảy, phản ứng da bàn tay, chán ăn, rụng tóc, giảm cân, khô da, đau bụng, thay đổi giọng nói và 'khác' da liễu sự kiện. Một hồ sơ dung nạp tương tự đã được nhìn thấy trong thử nghiệm châu Á-Thái Bình Dương. Như mong đợi khi bổ sung một tác nhân hóa trị liệu, hồ sơ sự kiện bất lợi ở bệnh nhân ung thư biểu mô tế bào gan tiến triển đã được điều trị kết hợp với sorafenib cộng với doxorubicin khác biệt với điều trị bằng liệu pháp sorafenib trong thử nghiệm SHARP. Ở những bệnh nhân dùng sorafenib cộng với doxorubicin, các tác dụng phụ thường gặp nhất (tất cả các cấp) bao gồm mệt mỏi, giảm bạch cầu, tiêu chảy, tăng nồng độ bilirubin, đau bụng, phản ứng da bàn tay, rối loạn chức năng thất trái, tăng huyết áp và sốt trung tính.
Thuốc Sorafenib Tablet IP điều trị ung thư biểu mô tế bào gan
Hiệu quả và an toàn của sorafenib ở bệnh nhân ở khu vực châu Á - Thái Bình Dương với ung thư biểu mô tế bào gan tiến triển: thử nghiệm ngẫu nhiên, mù đôi, kiểm soát giả dược giai đoạn III.
Lancet Oncol. 2009 tháng 1; 10 (1): 25-34. doi: 10.1016 / S1470-2045 (08) 70285-7. Epub 2008 ngày 16 tháng 12.
LÝ LỊCH:
Hầu hết các trường hợp ung thư biểu mô tế bào gan xảy ra ở khu vực châu Á - Thái Bình Dương, trong đó nhiễm viêm gan B mạn tính là một yếu tố bệnh học quan trọng. Đánh giá hiệu quả và an toàn của các lựa chọn trị liệu mới trong dân số châu Á-Thái Bình Dương là rất quan trọng. Chúng tôi đã thực hiện một thử nghiệm đa quốc gia giai đoạn III, ngẫu nhiên, mù đôi, kiểm soát giả dược để đánh giá hiệu quả và độ an toàn của sorafenib ở những bệnh nhân từ khu vực châu Á - Thái Bình Dương với ung thư tế bào gan tiến triển (không thể phát hiện hoặc di căn).PHƯƠNG PHÁP:
Từ ngày 20 tháng 9 năm 2005 đến ngày 31 tháng 1 năm 2007, bệnh nhân ung thư biểu mô tế bào gan chưa được điều trị toàn thân trước đó và có chức năng gan trẻ em Pugh hạng A, được chỉ định ngẫu nhiên để nhận sorafenib uống (400 mg) hoặc giả dược hai lần mỗi ngày Chu kỳ 6 tuần, với hiệu quả được đo vào cuối mỗi giai đoạn 6 tuần. Các bệnh nhân đủ điều kiện được phân tầng bằng sự hiện diện hoặc vắng mặt của sự xâm lấn mạch máu vĩ mô hoặc lan rộng ngoài cơ thể (hoặc cả hai), tình trạng hiệu suất của Nhóm hợp tác ung thư Đông và khu vực địa lý. Ngẫu nhiên được thực hiện tập trung và theo tỷ lệ 2: 1 bằng hệ thống trả lời bằng giọng nói tương tác. Không có điểm cuối chính được xác định trước; tỷ lệ sống sót chung, thời gian tiến triển (TTP), thời gian tiến triển triệu chứng (TTSP), tỷ lệ kiểm soát bệnh (DCR) và an toàn đã được đánh giá. Phân tích hiệu quả được thực hiện bởi ý định điều trị. Thử nghiệm này được đăng ký với ClinicalTrials.gov, sốNCT00492752 .
KẾT QUẢ:
271 bệnh nhân từ 23 trung tâm ở Trung Quốc, Hàn Quốc và Đài Loan đã được ghi danh vào nghiên cứu. Trong đó, 226 bệnh nhân được phân ngẫu nhiên vào nhóm thử nghiệm (n = 150) hoặc nhóm giả dược (n = 76). Sống sót trung bình là 6,5 tháng (95% CI 5,56-7,56) ở những bệnh nhân được điều trị bằng sorafenib, so với 4,2 tháng (3,75-5,46) ở những người dùng giả dược (tỷ lệ nguy hiểm [HR] 0,68 [95% CI 0,50-0,93]; p = 0,011). TTP trung vị là 2,8 tháng (2,63-3,58) trong nhóm sorafenib so với 1,4 tháng (1,35-1,55) trong nhóm giả dược (HR 0,57 [0,42-0,79]; p = 0,0005). Các tác dụng ngoại ý liên quan đến thuốc cấp 3/4 được báo cáo thường xuyên nhất ở 149 bệnh nhân được đánh giá điều trị bằng sorafenib là phản ứng da bàn tay (HFSR; 16 bệnh nhân [10,7%]), tiêu chảy (chín bệnh nhân [6,0%]) và mệt mỏi (năm bệnh nhân [3,4%]). Các tác dụng phụ phổ biến nhất dẫn đến giảm liều là HFSR (17 bệnh nhân [11,4%]) và tiêu chảy (11 bệnh nhân [7,4%]); những tác dụng phụ này hiếm khi dẫn đến ngưng thuốc.
DIỄN DỊCH:
Sorafenib có hiệu quả trong điều trị ung thư biểu mô tế bào gan tiến triển ở những bệnh nhân từ khu vực châu Á - Thái Bình Dương, và được dung nạp tốt. Được kết hợp với dữ liệu từ thử nghiệm Giao thức ngẫu nhiên đánh giá ung thư tế bào ung thư tế bào gan (saribib), sorafenib dường như là một lựa chọn thích hợp để điều trị ung thư biểu mô tế bào gan tiến triển.